Patogénesis de Obstructiva Crónica …

Patogénesis de Obstructiva Crónica ...

Abstracto

Subtipos de EPOC

Bronquitis crónica

La tos y esputos que definen resultado bronquitis crónica de una respuesta inmune innata para inhalado partículas y gases tóxicos en el humo del cigarrillo. En la bronquitis crónica hay una inflamación en el epitelio de las vías aéreas centrales y en las glándulas productoras de moco (3). Esta inflamación de las vías respiratorias se asocia con un aumento de la producción de moco, reducción del aclaramiento mucociliar, y aumento de la permeabilidad de la barrera epitelial espacio aéreo.

Enfisema

Existe una relación entre el grado de enfisema y el paquete-año de fumar, pero no muy fuerte. Sólo alrededor del 40% de los fumadores pesados ​​desarrollar destrucción pulmonar sustancial de enfisema y el enfisema se puede encontrar en algunos individuos que tienen la función pulmonar normal (3).

La enfermedad de la vía aérea pequeña

Inflamación en los pulmones en la EPOC

Estudios de pulmón o la biopsia bronquial y esputo inducido han mostrado evidencia de inflamación pulmonar en los fumadores de cigarrillos. Sin embargo, parece que una respuesta inflamatoria mejorada o anormal a partículas o gases inhalados, más allá de la respuesta inflamatoria normal de protección en los pulmones, es un rasgo característico de la EPOC y tiene el potencial de producir la lesión pulmonar (11). Tanto las respuestas inflamatorias e inmunes innato y adaptativo están implicados en la inflamación pulmonar en fumadores y en pacientes con EPOC. Los estudios han comenzado a caracterizar la inflamación pulmonar en la EPOC en términos de su tipo, el sitio y grado, y la relación con la gravedad de la enfermedad.

Los estudios de muestras de biopsias bronquiales de pacientes con EPOC leve a moderada muestran un aumento de la infiltración de células inflamatorias en las vías respiratorias centrales, en comparación con los no fumadores o fumadores que no han desarrollado la enfermedad (12). En la mucosa bronquial en pacientes con EPOC, los linfocitos T predominan, principalmente células CD8 y macrófagos (células CD68 Tabla 1). Se ha sugerido que la presencia de aumento de los linfocitos T CD8 diferencia entre los fumadores que tienen y no desarrollan EPOC y que existe una correlación entre el número de células T, la cantidad de destrucción alveolar, y la gravedad de la limitación del flujo aéreo. Sin embargo, los fumadores con función pulmonar normal muestran también, en menor medida, un mayor número de células CD8 en comparación con los no fumadores de control (13). De hecho, hay una disminución en la infiltración de linfocitos T en muestras de biopsia bronquial de sujetos con COPD grave (14).

Variación de las células inflamatorias y los marcadores de la inflamación en la submucosa bronquial

Aumento del número de neutrófilos activados se encuentran en el esputo de pacientes con EPOC (20). La falta de aumento de un número significativo de neutrófilos en el parénquima pulmonar puede ser debido al hecho de que estas células producen un transporte rápido a través de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar (21). Los neutrófilos tienen el potencial de secretar proteinasas séricas, incluyendo elastasa de los neutrófilos, la catepsina G y la proteinasa 3, así como la metaloproteinasa de matriz 8 (MMP-8) y MMP-9. Estas proteasas pueden contribuir a la destrucción alveolar y también son potentes estímulos de la secreción de moco.

El papel que desempeñan los neutrófilos en la patogénesis de la EPOC no está del todo claro. Las relaciones han demostrado que circulan entre los neutrófilos y la caída en el FEV1 (22). Del mismo modo, el número de neutrófilos en las muestras de biopsia bronquial y esputo inducido están relacionados con la gravedad de la enfermedad (14) y la tasa de disminución de la función pulmonar (23).

Una vez secuestrados, los neutrófilos se adhieren a las células endoteliales, y la molécula de adhesión E-selectina se ha demostrado ser upregulated en las células epiteliales de las vías respiratorias de los pacientes con EPOC (26). Los neutrófilos pueden migrar al tracto respiratorio bajo el control de factores quimiotácticos, tales como leucotrieno B4. interleucina 8 (IL-8) y quimiocinas CXC relacionados, incluyendo atrayente de neutrófilos cellderived oncogene- y relacionado con el crecimiento epitelial 78. Estos factores quimiotácticos han demostrado ser aumentado en las vías respiratorias en pacientes con EPOC (27. 28).

Existe un mayor número de células dendríticas en las vías respiratorias y las paredes alveolares de fumadores (33). El papel de las células dendríticas en la EPOC aún no está definido, pero puede tener una función importante en la respuesta inmune innata y adaptativa en la EPOC.

Variación de células inflamatorias en el parénquima pulmonar

Una comparación de las vías aéreas centrales y periféricas muestra un aumento en las células inflamatorias totales en las vías respiratorias periféricas (3 mm de diámetro) en pacientes con bronquitis crónica con función pulmonar normal, en comparación con los fumadores de control (Tabla 2). Algunos estudios han demostrado un aumento en la inflamación total y un aumento de células CD8 en las vías respiratorias periféricas de pacientes con EPOC leve / moderado en comparación con los fumadores de control (36).

Variación de las células inflamatorias y los marcadores de la inflamación en las vías respiratorias centrales y periféricos

La respuesta inflamatoria en las vías respiratorias periféricas puede jugar un papel en la fibrosis que caracteriza a las pequeñas vías respiratorias en pacientes con EPOC moderada / grave. Los estudios que han evaluado el tejido obtenido de la cirugía de reducción de volumen pulmonar en pacientes con EPOC grave han demostrado un aumento de leucocitos totales y en los linfocitos CD4 y CD8, tanto en las vías aéreas periféricas y el parénquima pulmonar (12). En contraste, los fumadores con función pulmonar normal muestran un aumento del número de macrófagos y linfocitos T en el parénquima pulmonar en comparación con los no fumadores de control, sin cambios en las células CD4 y CD8. En los pacientes con EPOC leve a moderada hay un aumento en las células CD8 en los septos alveolares en comparación con los no fumadores de control (37. 38), y no hay ningún cambio en el número de neutrófilos, macrófagos o células CD4.

Proteasas y Antiproteasas

La elastina es el componente principal de las fibras elásticas y se secreta a partir de varios tipos de células como un precursor, la tropoelastina. Estas moléculas tropoelastina se alinean en el espacio extracelular en microfibrillas. Bajo la acción de la lisil oxidasa, los residuos de lisina en la tropoelastina se modifican, lo que hace que los monómeros tropoelastina a reticular y la forma más grande, polímeros de elastina insolubles. Debido a que los enlaces cruzados, conocidos como desmosines, son exclusivos de la elastina, que se han utilizado como un marcador de la degradación de elastina (39). Desmosine y péptidos de elastina se encuentra elevado en los fumadores y pacientes con EPOC. Sin embargo, ha habido controversia sobre la especificidad de las mediciones de estos péptidos en la orina, en particular como un reflejo de pulmón degradación de elastina solo, debido a la durabilidad extrema de la elastina pulmonar. Hay rotación de elastina mínima en sujetos normales, por lo que los productos de degradación no debería ser detectable. Sin embargo, los estudios indican que la tasa anual de disminución en el FEV1 en un grupo de fumadores se correlacionaron positivamente con los niveles urinarios de desmosine (40). La validez de la utilización de desmosina o péptidos de elastina como un marcador de elastolisis sigue sin resolverse.

Otras hipótesis han invocado un papel contributivo para otros antiproteasas, como antileucoproteasa, o cambios más sutiles, por ejemplo, una disminución en la constante de velocidad de asociación de 1 -AT para la elastasa de neutrófilos, lo que puede contribuir a la degradación de elastina

Elastina síntesis y reparación

En un modelo animal de enfisema inducido por elastasa, el tratamiento con ácido retinoico restaura arquitectura normal alveolar. Estos estudios en ratas macho adultas (que han continuado crecimiento de los pulmones lo largo de su vida adulta, en contraste con los humanos) deben ser verificados, pero proporcionan alguna evidencia intrigante que el proceso destructivo en el enfisema, que siempre se considera irreversible, puede ser capaz de reparación (46).

PAPEL DE oxidantes y antioxidantes en la EPOC inducida por el tabaco

Existe un equilibrio delicado entre la toxicidad de los oxidantes y los efectos protectores de los sistemas de defensa antioxidante intra y extracelulares, que son de importancia crítica para el mantenimiento de las funciones celulares pulmonares normales. Un cambio de la balanza oxidante / antioxidante en favor de oxidantes es conocida como estrés oxidativo. En la actualidad existe evidencia considerable de aumento de estrés oxidativo en fumadores y en pacientes con EPOC (59).

El humo del cigarrillo contiene radicales libres, tanto en las fases de gas y alquitrán (60). Los radicales de vida corta en la fase gaseosa del humo de los cigarrillos pueden ser apagados inmediatamente en el fluido del revestimiento epitelial de pulmón sin embargo, las reacciones redox en cigarrillos condensado de humo pueden producir especies reactivas de oxígeno durante un tiempo considerable.

Un importante sitio de ataque de radicales libres está en ácidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares que producen la peroxidación de lípidos, un proceso que puede continuar como una reacción en cadena para generar hidroperóxidos y aldehídos de larga vida. Los niveles de los productos de la peroxidación de lípidos en plasma y BALF se incrementaron significativamente en los fumadores sanos y pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC, en comparación con los no fumadores sanos (64. 67. 68).

Varios estudios demuestran niveles de oxidantes en condensados ​​de aire o aire exhalado (69) aumentado, aunque las mediciones de condensado de aire exhalado tener problemas inherentes y la estandarización de esta técnica todavía tiene que ser logrado. Hay un aumento de la concentración de H2 O2 en el condensado de aire exhalado en pacientes con EPOC (70). Las concentraciones de un producto de la peroxidación lipídica en el condensado de aire exhalado se incrementan incluso en pacientes que son ex fumadores (Figura 1) (71). Además, hay pruebas de que el estrés oxidativo puede causar un aumento de la peroxidación de lípidos en el tejido pulmonar en pacientes con EPOC en comparación con los fumadores que tienen una historia similar de fumar, pero no han desarrollado la enfermedad (72). En ese estudio, el nivel de peroxidación de lípidos correlacionada con el grado de limitación de flujo de aire (Figura 2).

El hierro libre es un elemento crítico en muchos procesos oxidativos. Los macrófagos de los fumadores se han demostrado que contienen más hierro que los de los no fumadores, y liberar más de hierro, lo que podría aumentar la carga oxidante en los fumadores (73).

Los principales antioxidantes en el líquido de revestimiento del tracto respiratorio incluyen mucina, glutatión reducido, ácido úrico, proteínas (en gran medida la albúmina), y ácido ascórbico (74). Existe información limitada acerca de las defensas respiratorias epiteliales antioxidantes en los fumadores, y menos aún sobre los de los pacientes con EPOC. Los estudios han demostrado que el glutatión es elevada en BALF de fumadores crónicos (64. 75). Aun así, el glutatión no puede estar presente en cantidades suficientes para hacer frente a la carga oxidante excesiva durante fumar aguda, como la exposición al humo de cigarrillos agota el glutatión de una manera dosis-y dependiente del tiempo (76).

Los niveles reducidos de vitamina E están presentes en el BALF de los fumadores en comparación con los no fumadores (77). Por el contrario, otros estudios no encontraron un aumento marginal de vitamina C en el BALF de los fumadores, en comparación con los no fumadores (78). La aparente discrepancia puede deberse a diferentes historias de fumar en fumadores crónicos, en particular el tiempo de fumar el último cigarrillo en relación con la toma de muestras de BALF.

La expresión de la glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa, otra enzima antioxidante, es elevada en los pulmones de las ratas expuestas a humo de cigarrillo (79. 80).

OTROS mecanismos relacionados con la patogénesis de la EPOC

Mecanismos relacionados con la inflamación

Los estudios han sugerido que la susceptibilidad a la EPOC puede estar relacionada con la infección adenoviral latente. Estos estudios han demostrado la capacidad de las proteínas de E1A de adenovirus, que asocian con el ADN, para mejorar la unión de un número de factores de transcripción a sus sitios de consenso nuclear y así activar una amplia variedad de genes (81). La proteína E1A se produce con mayor frecuencia en los pulmones de los fumadores con EPOC que en los fumadores que no han desarrollado la enfermedad (82). Además, se ha demostrado en un modelo animal de que la infección adenoviral latente aumenta la inflamación que sigue a la exposición al humo del cigarrillo (83). La transfección de los resultados de línea de células epiteliales humanos una de tipo E1A en aumento de la activación de NF-B, y por consiguiente aumento de la liberación de IL-8 en respuesta a la activación celular y aumento de la producción de TGF, lo que sugiere un mecanismo molecular para la amplificación de la respuesta inflamatoria ( 84. 85).

Un mecanismo adicional que puede amplificar la inflamación en la EPOC puede ser desequilibrio entre la acetilación de histonas y la desacetilación, dando como resultado remodelación de la cromatina a una configuración que aumenta la expresión de genes inflamatorios. Los macrófagos de los fumadores de cigarrillos muestran una disminución de la actividad de la histona desacetilasa (86), como también se ha mostrado en los pulmones de los animales expuestos al humo (87). Disminución de la desacetilación de histonas mejora la anulación de ADN y por lo tanto aumenta la transcripción de genes inflamatorios. La evidencia preliminar también sugiere que la proteína de histona desacetilasa y la actividad se reducen en el tejido pulmonar en la EPOC, que puede ser el mecanismo que mejora la inflamación pulmonar (88. 89).

Hay pruebas de que dejar de fumar no resuelve la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias, sobre todo en la EPOC avanzada. Mecanismos moleculares tales como la activación del factor de transcripción y remodelación de la cromatina, tal vez como resultado de un aumento del estrés oxidativo, pueden ser responsables de perpetuar el proceso inflamatorio.

Apoptosis y enfisema

Un estudio (98) también ha demostrado que la apoptosis en el tejido pulmonar se correlacionó inversamente con el área de la superficie y que los pulmones enfisematosos demostrado disminución de área de superficie y el aumento de la proliferación celular. Sin embargo, no hubo correlación entre la apoptosis y la proliferación, lo que sugiere que, aunque tanto aumentar la proliferación y la apoptosis en el enfisema que no están en equilibrio, lo que potencialmente podría contribuir a una reducción de la superficie pulmonar.

CONCLUSIÓN

notas

referencias

88. Szulakowski P, Drost E, Jimenez LS, Wickenden JA, Crowther AJ, Donaldson K, MacNee W. papel de la acetilación de histonas en la regulación de la transcripción y la promoción de proceso inflamatorio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2004 169: A275.

89. Para Y, Elliott WM, Ito M, S Hayashi, Adcock IM, Hogg JC, Barnes PJ, la actividad Ito K. total de la histona deacetilasa disminuye con un aumento de la etapa clínica de la EPOC [resumen]. Am J Respir Crit Care Med 2004 169: A276.

Se proporcionan artículos de Actas de la Sociedad Torácica Americana aquí por cortesía de American Thoracic Society

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